solid uts

Bahan Pengikat

• Sebagai perekat untuk mengikat serbuk-serbuk komponen tablet menjadi granul

• Membantu mengikat granul-granul menjadi tablet dalam proses pengempaan

􀃆Bila bahan pengikat yang digunakan terlalu sedikit, maka akan dihasilkan granul yang rapuh

􀃆Bila bahan pengikat yang digunakan terlalu banyak akan dihasilkan granul yang terlalu keras

Penentu terhadap keseragaman ukuran, kekerasan dan mudah tidaknya granul yang dihasilkan tersebut dikempa menjadi tablet

Kualitas tablet yang dihasilkan tergantung dari kualitas maupun

kuantitas bahan pengikat yang digunakan

Pada proses pembuatan tablet, bahan pengikat dapat ditambahkan melalui 2 cara

tergantung metode pembuatannnya :

• Pada metode kempa langsung ( tanpa melalui proses granulasi ), bahan

pengikat dimasukkan sebagai serbuknnya ( dalam keadaan kering ), demikian juga pada metode granulasi kering

• Pada metode granulasi basah ( digunakan cairan ), bahan pengikat digunakan bentuk larutan/ musilagonya, karena bahan pengikatnya akan lebih efektif dibanding jika digunakan dalam keadaan kering lalu ditambah cairannya

Kebanyakan bahan pengikat yang digunakan pada metode granulasi basah berupa senyawa polimer dan kebanyakan dari sumber bahan alam

Bahan Penghancur

Zat aktif/ obat supaya cepat dilepaskan dari tablet untuk kemudian larut dan di absorpsi, tablet terlebih dahulu harus dapat hancur dalam cairan tubuh

Fungsinya untuk menghancurkan tablet bila tablet kontak dengan cairan

Mekanismenya Dengan hancurnya tablet menjadi granul, akan memperluas permukaan sehingga dapat mempercepat lepasnya zat aktif dari tabletnya. Selanjutnya bahan penghancur akan menghancurkan granul menjadi partikel-partikel. Kecepatan pelepasan zat aktif lebih cepat dari partikel dari tablet yang masih utuh maupun dari fragmen/ granul tablet

Tergantung dari letak bahan penghancur di dalam tabletnya, bila terletak diantara granul ( berarti tidak ikut digranul ), maka bahan penghancur berfungsi untuk menghancurkan tablet menjadi partikel-partikel

Oleh karena itu dalam proses pembuatan tablet, bahan penghancur bisa ikut digranul ( intragranular, mengalami proses granulasi ) bisa juga dicampurkan dengan digranul yang siap untuk dikempa ( ekstragranular, tidak mengalami proses granulasi )

Banyaknya bahan penghancur dapat semuanya yang ikut digranul, atau semuanya tidak ikut digranul atau sebagian digranul ( 50-75 % ) dan sebagian tidak ( 25-50 % ). Biasanya cara terakhir yang lebih banyak dipakai karena lebih menguntungkan.

Perhatian !!! Banyaknya bahan penghancur yang tidak ikut digranul, karena biasanya bahan penghancur berbentuk partikel halus “fines”. Banyaknya “fines” akan memberikan masalah dalam proses pengempaan tablet.

Bahan penghancur bisa dibedakan menjadi beberapa golongan :

1. Golongan yang dapat memperbesar gaya kapiler, sehingga tablet dapat lebih menarik cairan

2. Golongan yang dapat mengembang bila kontak dengan air

3. Golongan yang dapat melepaskan gas

4. Golongan yang dapat merusak bahan pengikat secara enzimatik

Mekanisme hancurnya tablet :

1.        Sebelum tablet hancur, harus ada cairan yang dapat menembus masuk ke dalam tablet

2.        Cairan masuk ke dalam tablet karena efek kapiler

3.        Efek kapiler juga dipengaruhi bahan penghancur dan porositas tablet

Makin tinggi porositas tablet makin banyak cairan yang yang masuk ke dalam tablet. Porositas tablet dipengaruhi antara lain oleh distribusi ukuran granul/ partikel massa tablet dan tekanan yang digunakan pada proses pengempaan tablet.

4.        Cairan yang sudah ada dalam tablet akan merusak ikatan antar partikel, sehingga tablet akan hancur. Adanya cairan juga akan menyebabkan bahan penghancur mengembang dan hal ini akan menyebabkan tablet hancur, juga dapat menghasilkan massa yang kental dan lengket 􀃆 merupakan penghalang masuknya cairan ke dalam tablet sehingga dapat memperpanjang waktu hancur tablet.

5.        Perlu optimasi terhadap kadar bahan penghancur tersebut dalam suatu tablet

6.        -Cairan yang masuk ke dalam tablet juga sebagai media bereaksinya campuran bahan penghancur yang digunakan ( asam sitrat, asam tartratdan karbonat atau bikarbonat ) yang hasil reaksinya berupa gas. Gas inilah yang dapat mendesak tablet sehingga tablet bisa hancur.

- Cairan yang masuk ke dalam tablet juga menyebabkan bahan penghancuratau komponen tablet lainnya yang mengalami deformasi pada waktu dikempa, kembali ke bentuk normalnya yang mengakibatkan tablet dapat hancur

FORMULASI TABLET

Kualitas dan kuantitas bahan tambahan menentukan kualitas tablet.

Formula tablet tersusun sebagai berikut :

- Bahan obat / zat aktif

- Bahan pengisi

- Bahan pengikat

- Bahan penghancur

- Bahan pelicin

ZAT AKTIF / OBAT

Hal-hal yang harus diperhatikan :

1. Absorpsinya

1. Jika obat sangat baik diabsorpsi di lambung atau usus

2. Tablet harus dapat hancur di lambung

3. Jika disolusi obat merupakan penentu / pengontrol absorpsi obat

4. Ukuran partikel harus diperhatikan

5. Jika obat tidak stabil dalam cairan saluran pencernaan

6. Obat diformulasikan menjadi tablet hisap atau sub lingual

2. Stabilitasnya

1. Bila obat tidak tahan panas atau kelembaban

2. Formulasi termasuk proses pembuatan harus terhindar dari kondisi panas dan lembab, dan pengemasnya harus bisa melindungi tablet dari pengaruh panas dan lembab.

3. Bila obat tidak tahan terhadap asam lambung

4. Tablet disalut dengan penyalut yang tidak larut dalam asam lambung (salut enterik)

3. Sifat fisika-kimianya

1. Terkait dengan stabilitas sebelum digunakan (dalam penyimpanan) dan

2. setelah digunakan (stabilitas dalam cairan tubuh si pemakai).

3. Terkait dengan metode pembuatan (kempa langsung, granulasi basah, atau granulasi kering).

4. Sifat yang perlu diperhatikan : sifat alir, kompresibilitas, stabilitas terhadap kondisi panas, kelembaban dan tekanan yang tinggi.

4. Dosisnya

Dosis kecil -Masalah homogenitas

-Sifat obat tidak mempengaruhi campurannya

Dosis besar- Sifat campuran sangat ditentukan zat aktifnya

-Metode pembuatan tabletnya

BAHAN PENGISI

Berfungsi membuat kecocokan berat tablet

Umumnya berat tablet yang “acceptable” > 70 mg

Terutama diperlukan untuk formula tablet dengan obat berdosis <

Syarat :

Inert dan stabil bisa berasal dari bahan organik maupun anorganik

Berdasarkan kelarutannya dibedakan :

• Bahan pengisi yang larut ( laktosa, sukrosa, mannitol dan sorbitol )

• Bahan pengisi yang tak larut ( Ca-sulfat, Ca-carbonat, Ca-fosfat dibasa, amilum, amilum termodifikasi dan mikrokristalin selulosa )

PREFORMULATION

Introduction

Late 1950s & Early 1960s preformulation evolved as result of shift in emphasis in product development was to develop elegant dosage forms and organoleptics consideration far outweighed such (as yet unheard of) consideration as whether a dye used in preparation might interfere with stability or with bioavaibility.

Timing and Goals of Preformulation

1. To establish the necessary physicochemical parameters of new drug substance

2. To determine its kinetic rate profile

3. To establish its physical carateristics

4. To establish its compatibility with common excipients

Physicochemical Parameters

Physicochemical studies are usually associated with great precision and accuracy and in the case a new drug subtance would include :

(1) pK (if the drug substance is an acid or base)

(2) solubility

(3) melting point and polymorphism

(4) vapor pressure (enthalpy of vaporization)

(5) surface caracteristics (surface area, particle shape, pore volume)

(6) higroscopicity

PHYSICAL PROPERTIES dari SOLID STATE

SANGAT PENTING dalam PREFORMULASI BERLAKU UNTUK ZAT AKTIF DAN EKSIPIEN

Cakupan :

- UKURAN PARTIKEL , DISTRIBUSI PARTIKEL

- BENTUK PARTIKEL / KRISTAL

- POLIMORFI , HIDRAT, SOLVAT

- TITIK LEBUR , KELARUTAN

- KOEFISIEN PARTISI, DISOLUSI

- FLUIDITAS (SIFAT ALIR), KOMPAKTIBILITAS

- PEMBASAHAN

- PRODUKSI /FABRIKASI

- KETERSEDIAAN FARMASETIK / HAYATI

Sifat fisika kimia - Zat Aktif

DOSIS OBAT

- Dosis obat besar atau kecil

KELARUTAN DALAM AIR

- Obat yang kelarutan dalam air besar , disolusi cepat

KOEFISIEN PARTISI

- Koefisien partisi berkaitan erat dengan absorpsi dalam tubuh

STABILITAS OBAT

- Penting dalam pemilihan metode pembuatan

A. pKa and Solubility

􀂙 One of important goal of preformulation effort is to device a method for making

solutions of drug.

􀂙􀂙 Drug substances are subdivide into two catagories (1) ionizable substances (2)

nonionizables substances

E. Surface Caracteristics

The surface caracteristics of a batch of a drug substances may greatly influence its properties in processing (flow, dissolution).

Bentuk partikel

- Parameter yang digunakan untuk menyatakan bentuk partikel adalah α v,s

- Besarnya α v,s partikel bulat adalah 6,0 sedangkan partikel berbentuk kubus α v,s –nya adalah 6,8

- Semakin besar α v,s bentuk partikel semakin amorf

- Untuk partikel yang diameternya sama, maka semakin besar α v,s serbuk semakin sukar mengalir

INTERAKSI FISIS SELAMA PROSES

PRODUKSI

1. FLUIDITAS

2. KOMPAKTIBILITAS / KOMPRESIBILITAS

FLUIDITAS SERBUK / GRANUL

Sifat alir serbuk berperan pada :

- pengisian pada ruang kompresi pada saat pembuatan tablet

- pengisian pada cangkang kapsul

Apabila :

Fluiditas serbuk baik Pengisian ruang kompresi seragam

Kadar zat aktif antar tablet sama Berat tablet konstan

Efek terapetik identik

KOMPAKTIBILITAS / KOMPRESIBILITAS

MENUNJUKKAN MUDAH TIDAKNYA BAHAN /CAMPURAN BAHAN UNTUK DIKOMPRESIKAN TERGANTUNG IKATAN ANTAR PARTIKEL

- Terbentuknya jembatan cair

- Terbentuknya jembatan padat

- Deformasi plastik

KOMPAKTIBILITAS

MENUNJUKKAN MUDAH TIDAKNYA ZAT UNTUK DIKOMPRESIKAN BERSIFAT STATIS DITUNJUKKAN DENGAN HUBUNGAN ANTARA KEKERASAN TABLET DENGAN TEKANAN KOMPRESI (KEDALAMAN STEMPEL ATAS)

KOMPRESIBILITAS

BERSIFAT DINAMIS DILIHAT DARI BENTUK KURVA YANG TERJADI DIPERLUKAN STRAIN GAGE PADA STEMPEL ATAS, MATRIS DAN STEMPEL BAWAH

Uji Kompresibilitas

􀂃 Untuk mengetahui perilaku serbuk pada saat dikempa

􀂃 Alatnya berupa mesin tablet yang dilengkapi “strain gauge” dan “osciloscope”

􀂃 Evaluasi pada bentuk kurvanya, meliputi :

‐ fase pengetapan/pemadatan

‐ fase kompresi

‐ fase kembali

􀂃 Kurva yang baik :

‐ fase pemadatan sependek mungkin

‐ fase kompresi sedatar mungkin

‐ fase kembali setegak mungkin

Kompresi adalah suatu fenomena yang sukar dianalisa karena banyaknya faktor yang berpengaruh dalam fabrikasinya, dan bukan sekedar aglomerasi granul (Mangeot dan Verain)

􀂃 Gambaran proses kompresi secara umum :

‐ Serbuk 􀃆 granul 􀃆 tablet

‐ Ekstrak 􀃆 serbuk 􀃆 granul 􀃆 tablet

Uji Komprimabilitas

􀂃 Untuk mengetahui kemampuan serbuk untuk dapat dikompresikan

􀂃 Digunakan parameter harga F yang menunjukkan kedalaman stempel atasmasuk ke dalam matris sehingga didapat tablet dengan kekerasan = 0 kg

􀂃 Komprimabilitasnya tidak baik bila F > 400

􀂃 Pengatasannya dengan menambah eksipien yang harga F‐nya < 400

􀂃 Tujuan : mengetahui kemampuan bahan untuk dapat di tablet

Alur Komprimabilitas

􀂃 Dengan menghubungkan perubahan kedalaman punch atas dengan kekerasan tablet yang diperoleh

Uji Kompresibilitas

􀂃 Tujuan : mengetahui bentuk siklus tekanan kompresi pada saat penabletan

Ada tiga fase :

1. Fase pemadatan

2. Fase kompresi

3. Fase kembali

Uji Kompresibilitas

􀂃 Kondisi ideal :

1. Fase pemadatan sependek mungkin

2. Fase kompresi sedatar mungkin

3. Fase kembali setegak mungkin

4. Titik Cm serendah mungkin

SIFAT ALIR

Tarik-menarik (ikatan) antar partikel, ada 4 mekanisme :

1. Terbentuknya jembatan cair

Pada RH tinggi atau pada metode granulasi basah, ditambahkan mucilago sebagai bahan pengikat. Mucilago akan mengikat partikel dengan mekanisme jembatan cair.

2. Terbentuknya jembatan padat

Ketika granul dikeringkan, air akan menguap, yang tinggal mucilago dalam kondisi kering, pada saat itu terjadi mekanisme jembatan padat yang ikatannya lebih kuat

3. Pengaruh elektrostatika

Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap problema elektrostatika :

-Komposisi fisika-kimia zat

-Bentuk kontak antar senyawa

-Metode dan kecepatan separasi

-Adanya kontaminasi ion pada permukaan

-Kondisi lingkungan atmosfer

-Adanya muatan listrik eksternal

-Luas kontak antar partikel

Metode dan kecepatan separasi (pemisah antar partikel)

Semakin cepat separasi temperatur partikel makin tinggi

penting pada partikel isolator

Muatan listrik eksternal

Dapat mengionisasi udara sekitar :

- Aplikasi tekanan tinggi pada metal elektrik

- radiasi sinar α atau β

Ionisasi udara akan memudahkan transfer elektrostatika

Bersifat sebagai konduktor

Kontaminasi ion pada permukaan

Pemberian zat antistatik akan meningkatkan konduktibilitas partikel dan mempercepat hilangnya muatan pada permukaan partikel

Misalnya : pada bahan pelicin distribusi ion merata

Kondisi lingkungan atmosfer

Kelembaban relatif (RH) dapat menurunkan pengaruh elektrostatika dengan pembentukan film konduktor di sekitar partikel.

Peristiwa elektrostatika erat kaitannya dengan konsepsi dasar bentuk / struktur atom :

Partikel konduktor :

a. - Muatan berbeda

- Jarak cukup jauh

b. - Pada jarak tertentu partikel dalam kondisi interaksi elektrostatik

- Ada polarisasi antarpartikel

c. Terjadi distribusi muatan dalam partikel

Partikel Isolator

Fenomena elektrostatika hanya dapat dihasilkan sebagai akibat 2 kondisi spesial :

a. Perusakan kondisi permukaan dengan kenaikan temperatur

b. Pengadaan kontaminasi ion pada permukaan partikel.

Pertukaran muatan terjadi karena :

- Gerakan partikel pada corong alimentasi

- Gerakan partikel pada saat pengayakan :

• gesekan antar partikel

• gesekan partikel dengan wadah

4. Adanya sifat deformasi plastik dan deformasi elastis

Deformasi plastik :

Perubahan bentuk partikel karena tekanan kompresi dan perubahan itu tidak kembali ke bentuk semula pada saat tekanan kompresi dihilangkan.

Serbuk yang diberi tekanan kompresi akan saling mengunci karena terjadi perubahan bentuk dan perubahan bentuk tersebut tidak dapat kembali ke bentuk semula.

Deformasi elastis :

Setelah tekanan kompresi dihilangkan, partikel akan kembali ke bentuk semula sehingga tablet tidak bisa keras.

EVALUASI SIFAT ALIR

• Langsung

- Kecepatan alir 􀃆 sejumlah serbuk yang mengalir pada waktu tertentu (gram/detik)

- Waktu alir 􀃆 waktu yang diperlukan untuk mengalirnya sejumlah serbuk (dengan berat tertentu)

• Tidak langsung

- sudut diam

- pengetapan

Sudut Diam

• Adalah sudut elevasi permukaan bebas setumpuk partikel terhadap bidang datar.

• Merupakan karakter fluiditas yang berkaitan erat dengan kohesifitas partikel.

• Reprodusibilitas hasil dipengarhi oleh :

- metode pengukuran

- Pelaksanaan uji

- Jenis alat

Macam sudut diam

1. Sudut diam tuang

serbuk dituang di atas bidang datar melewati corong dan membentuk setumpuk partikel.

a. Metode corong tetap

- tinggi corong tetap

- alas bidang datar dilengkapi kertas milimeter

- diameter corong harus tercatat

b. Metode corong bergerak

- corong bergerak keatas

- serbuk dituang sampai alas tertutup

2. Sudut diam alir

a. Metode silinder tetap tanpa penyangga

- sudut diam terbentuk pada bagian sisi alas sebelah dalam

b. Metode silinder tetap dengan penyangga

- sudut diam terbentuk diatas penyanga yang terletak di tengah silinder

c. Metode silinder bergerak tanpa penyangga

- dua silinder dengan diameter berbeda

- silinder luar ditarik ke atas

- sudut diam terbentuk di atas silinder dalam

d. Metode silinder bergerak dengan penyangga

- seperti c tetapi silinder tengah diganti penyangga

- sudut diam terbentuk di atas penyangga

3. Sudut kemiringan

a. Metode kotak miring

- kotak diisi serbk sampai rata permukaan

- kotak diiringkan pelan-pelan sampai tampak gerakan serbuk

b. Metode silinder putar

- serbuk dimasukkan dalam silinder transparant lalu diputar

- sudut kemiringan (α)

Pengetapan

• Merupakan suatu metode yang didasarkan pada penataan susunan partikel penyusun di dalam suatu wadah sebelum dan sesudah diberi perlakuan getaran mekanik.

• Estimasi fluiditas serbuk diketahui dengan mengukur :

1. Kadar pemampatan

2. Persen kompresibilitas