ANTIBIOTIK MAKROLID

Pendahuluan

Karakteristik antibiotika makrolida:cincin makrolakton yg berikatan glikosida dgn 1 gula / lebih

Asal:isolat kultur Streptomyces erytheus

pertama kali th 1952 eritromisin A, eritromisin B & eritromisin C

Adanya pusat2 asimetrik (19)tidak bisa disintesis secara kimia,dg fermentasi

Biosintesis

Studi biosintesis : makrolakton berasal dari kondensasi unit asetat & / propionat via malonil-CoA & 2-metil malonil-CoA

Gula : deoksi yg berasal dari gula amino basa, gugus N-metil & O-metil yg berasal dari metionin

Data percobaan:gula2 tsb turunan dari glukosa antibiotik makrolida

Produk metabolisme asetat & metabolisme karbohidrat

Glikosidasireaksi terminal dlm jalur metabolisme tsb

Mekanisme kerja

 Terikat scr reversibel pd sub unit 50Sdr ribosominhibisi sintesis protein RNA dependent dgn cara memblok translokasi peptidil t-RNA dari aseptor site ke donor site (fase pemanjangan)

Bakteriostatik / bakterisidatergantung pd konsentrasi & bakteri patogen spesifik

Resistensi: permeabilitas membran bbrp strain (Staphylococci & g+ lainnya),indikasi hrs dipilih dg tepat.

Eritromisin

Secara umum :antibiotik alternatif u/ infeksi pernafasan, kulit & jar lunak pd px alergi penisilin

Utk gram + yg resisten thd penisilin & tetrasiklin

Aktif thd g+: Streptococcus, Corynebacterium& g -:Neisseria gonorrhoea

Aktif thd Chlamydia & spirosit: Treponema pallidumdrug of choice u/ sipilis

Aktif thd: Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma & Legionella pneumoniae

Eritromisin

Sifat : basa lemah,tdk stabil dg asam lambung

Formulasi : enteric coating,garam yg tak larut,ester melindungi dr as.lambung bisa digunakan oral

Btk garam yg larut IV

Kombinasi dg sulfonamid efektif utk H.influenzae

ANTIBIOTIK TETRASIKLIN

Sejarah tetrasiklin

Th 1948 Duggar mengisolasi klortetrasiklin dari Streptomyces aureofaciens

Th 1950 disolasi oksitetrasiklin dari Streptomyces rimosus

Th 1953 tetrasiklin ditemukan dlm campuran antibiotika dalam kultur Streptomyces aureofaciens

Sifat tetrasiklin

Amfoterstabil dlm asam, kurang stabil dlm basa

Stabil & absorps p.o baik

Absorpsi dipengaruhi Ca & logam di/tri valen lainnya

Spektrum luas aktif thd g+ & g-bakteri, riketsia, virus2 besar & amoeba usus

Mekanisme kerja & penggunaan

Mode of action –bind to 30S ribosome and inhibit aminoacyl-t-RNA binding to the acceptor site on the ribosome

Ribosom 80S sedikit dipengaruhi, tapi lebih terpenetrasi & terkonsentrasi pd sel bakteri

Drug of choice u/ infeksi karena Chlamydia, Mycoplasma, Yersinia (Pasteurella) & Rickettsia

Resistensi Pneumococci, Staphylococci, g-(E.coli & Shigellasp)

Klortetrasiklin

Disebut juga 7-klorotetrasiklin

Antibiotika tetrasiklin yg pertama kali digunakan dlm terapi

Masih digunakan u/ formula2 topikal termasuk sediaan optalmik

Tetrasiklin

Antibiotika yg paling sering digunakan dlm terapi

Digunakan dlm bentuk base, garam HCl & kompleks fosfat

Penggunaan : dosis p.o < u/ acne Staphylococus epidermidis& Propionibacterium acnes

Sediaan topikal juga dikenal

Oksitetrasiklin

Disebut juga 5-hidroksitetrasiklin

Terdpt dlm formula oral, parenteral & topikal

Garam Ca yg tak larut suspensi

Demeklosiklin

Disebut juga 7-kloro-6-demetiltetrasiklin

Stabilitas dlm asam > tetrasiklin

Terdpt dlm formula oralgaram HCl

Doksisiklin

Disebut juga 6-deoksi-5-hidroksitetrasiklin

Dibuat dari proses dehidrasi & reduksi kimia oksitetrasiklin

Absorpsi p.o. tidak dipengaruhi makanan

Bentuk basesuspensi p.o.

Bentuk hidrat p.o. & IV

Metasiklin

Dibuat dari proses dehidrasi kimia oksitetrasiklin

Absorpsi p.o. baik

Klirens renal >

Minosiklin

Dibuat dari metilasi reduktif 7-metro-6-demetil-6-deoksitetrasiklin

Absorpsi pd GIT baik

Klirens renal >> Cp diperpanjang

Penggunaan (jarang) : vertigo bersama dgn nausea, vomiting & ataksia

Garam HCl p.o. & IV

ANTIBIOTIK AMINOGLIKOSIDA

Aminoglycosides(Chemistry)

Streptomycin family –Streptomycin &dihydro-streptomycin

Neomycin family –Neomycin,Framycetin, Paromomycin

Kanamycin family –Kanamycin,Tobramycin, Amikacin

Gentamicin family –Gentamicin,Sisomicin, Netilmicin

Biosintesis Streptomycin

Streptomycin aminoglikosida pertama

Komponen :

1.       Streptitidine

2.       Streptobiosamine (suatu disakarida)

3.       Streptose

Ketiga komponen tsb diturunkan dari D-glucose

Biosintesis Ab aminoglikosida lainnya berasal dari komponen streptomisin

Sifat Ab-aminoglikosida

Struktur 2-3 gula dgn ikatan glikosida pd aglikon sikloheksanil yg tersubstitusi amino,

Stabil, basa kuat,

larut air

Mekanisme kerja

Aminoglikosida mengikat secara ireversibel pada 16 S rRNA yang mengakibatkan tidak terbentuknya kompleks antara 30S-mRNA dan tRNA Inisiasi transkripsi tidak terjadi.

Aminoglikosida juga menyebabkan terjadinya kesalahan baca kodon kegagalan sintesis protein penting bakteri

Bakterisida spektrum intermediet sebag besar basil g-aerob & bbrp bakteri g+

Efek samping

Ototoksik ketulian yg ireversibel amikasin, kanamisin, neomisin, netilmisin

Gangguan vestibular : mual, muntah & vertigo gentamisin, streptomisin

Nefrotoksik

Efek Sinergis

Aminoglikosida bekerja sinergi dengan antibiotik beta laktam

Antibiotik beta laktam menghambat dinding sintesis dinding sel yang menyebabkan meningkatknya permeabilitas aminoglikosida

Streptomycin

Asal : diisolasi dari Streptomyces griseuso/ Waksman dkk th 1944

Penggunaan :

TBC (Mycobacterium tuberculosis) kombinasi dgn rifampin, etambutol, INH

Yersinia pestis(plague) & Francisella tularensis(tularemia) kombinasi dgn sulfonamida, penisilin & tetrasiklin

Sistemik : oto & nefrotoksik < antibiotik aminoglikosida lainnya

Neomycin

Asal : campuran senyawa yg diisolasi dari Streptomyces fradiaeth 1949 & S. rimosus var. paromomycinusth 1959

Struktur : 2-deoksistreptamin & 3 gula residu Neomisin A (neamin), neomisin B (utama) & neomisin C

Penggunaan : garam sulfat u/ topikal Kombinasi dgn basitrasin/polimiksin B; peroral : infeksi usus & postoperatif

Kanamycin

Asal : campuran senyawa yg diisolasi dari Streptomyces kanamyceticusth 1957

Struktur : 2-deoksistreptamin & 2 gula amino

Penggunaan : coliform,Proteus>> amino glikosida lain; peroral : infeksi usus & preoperatif; parenteral : garam sulfat (IM, IV) infeksi g-

Gentamycin

Asal : campuran senyawa yg diisolasi dari Micromonospora purpurea

Struktur : 2-deoksistreptamin & 2 gula amino residu Gentamisin C1, C1A(60% ) & C2

Aktif thd Enterobacter, Escherichia, Klebsiella, Proteus & Serratia; P.aeruginosa (kombinasi dgn -laktam)

Penggunaan : utamanya parenteral (garam sulfat), topikal (0,1%)

Tobramycin

Asal : senyawa tunggal yg diisolasi dari Streptomyces tenebrarius; disebut juga nebramisin faktor-6

Struktur : 2-deoksistreptamin & 2 gula amino berhubungan dgn kanamisin B

Penggunaan = gentamisin, sensitivitas in vitro Proteus, Pseudomonas> gentamisin

Garam sulfat : IM/IV , base : topikal

Amikacin

Asal : hasil semisintesis kanamisin A asilasi gugus amino pd kerangka deoksistreptamin blok resistensi enzimatik

Penggunaan : >> genta, tobramisin & amino glikosida lain; garam sulfat (IM, IV) E.coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Serratia & S.aureus

Netilmicin

Asal : hasil semisintesis sisomisin yg diisolasi dari Micromonospora inyoensis

Struktur kimia mirip gentamisin C1A

Penggunaan : kuman g-yg resisten thd gentamisin, tobramisin & amikasin; garam sulfat (IM, IV)

Spectinomycin

Asal : senyawa yg diisolasi dari Streptomyces spectabilis& S. flavopersicus

Struktur : glikosida aminosiklitol aglikon + gula deoksi bukan aminoglikosida!!

Spektrum Ab luas = aminoglikosida lain

Penggunaan : Neisseria gonorrhea(dosis tunggal), resistensi silang dgn penisilin

Sediaan : pentahidrat garam dihidroklorida (IM)

ANTIBIOTIK POLYPEPTIDE

Polypeptides

Contain both D and L amino

Are not absorbed from the intestinal tract, and nephrotoxicityis a potential problem

Gram positive spectrum

Polypeptides

Example 2

Bacitracin

Biological source

Bacillus subtilis

Spectrum (effective against)

Gram-positive bacteria

Mode of action

Inhibits steps in murein(peptidoglycan) biosynthesis.

Bacitracin

Polypeptide produced by Bacillus subtillis.

Inhibits regeneration of phospholipids receptors involved in peptidoglycan synthesis.

Originally isolated from debris in a pt’s wound.

Active against gram positives and negatives.

Topical use only (nephrotoxicity).

Adverse effects.

Contact dermatitis –top 10 allergen.

Reports of anaphylaxis.

Dermatology study showed no increase in wound infection when clean surgical wounds were dressed with white petrolatum vs. bacitracin.

Combinations

Neosporin –neomycin, polymyxin B, bacitracin

Polysporin –polymyxin B, bacitracin

PolymyxinB

Bacillus polymyxa(PolimixinA,B,C, and D)

PolimixinB ( PolimixinB1 and B2)

Decapeptidethat disrupts the phospholipidlayer in cell membranes.

Limited spectrum.

Decreased gram positive coverage.

Active against Pseudomonas, Proteus, Serratia, E. coli, Klebsiella and Enterobacter.

Cross reaction with bacitracin.

Colistin

Bacillus polymyxavarcolistinus

ColistinA (PolimixinE)

Sulfate salt Oral and Topical

ANTIBIOTIK Lincosamides

Lincomycin and clindamycin

Inhibit bacterial protein synthesis

Mechanism similar to macrolidesbut are not chemically related

Lincosamides (Clindamycin)

Coverage:

Excellent: MSSA, strep, oral anaerobes

Good: gut anaerobes, some parasites (e.g.Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii,plasmodium falciparum)

Poor: aerobic GNs, enterococci, C.diff

Uses:

Staph and strep

Aspiration PNA

Anaerobic

Topical for acne, bacterial vaginosi

Phamacokinetic

Orally absorbed

Good tissue penetration

Eliminated partly by metabolism and partly by biliary and renal excretion

Toxicity

GI irritation Skin rashes

Neutropenia Hepatic dysfunction

Superinfection such as C. Difficile and pseudomembranouscolitis

ANTIBIOTIK Chloramphenicol

Mode of action -These antimicrobials bind to the 50S ribosome and inhibit peptidyltransferaseactivity

Synthetic, previously produced by Streptomycesvenezuelae

Spectrum of activity –broad

Bacteriostatic

It is well absorbed and widely distributed ,including to the CNS.

It is metabolized by glucoronidationin the liver.

Although an effective broad-spectrum antibiotics, its uses are limitidby its serious toxicity.

Chloramphenicol (cont.)

The major indication is to treat bacterial meningitis caused by Haemophilus influenzae, or to Neisseria menigitidisor if organism is unknown.It is also specially used for Rikettsia (typhus).

Chloramphenicol (cont.)Adverse effects

A rare anemia, probably immunological in origin but often fatal

Reversible bone marrow depression caused by its effect on protein synthesis in humans

ANTIBIOTIK Rifamycins

Examples

Rifampicin

Biological source

Streptomycesmediterranei

Spectrum (effective against)

Gram-positive and Gram-negative bacteria, Mycobacterium tuberculosis

Mode of action

Inhibits transcription (eubacterialRNA polymerase)

Rifampin

Interacts with the bacterial DNA-dependent RNA polymerase, inhibiting RNA synthesis.

Antibacterial spectrum

Mycobacteria, gram positives, gram negatives.

Used to treat carriers of meningococcior H. flu.

Resistance.

Develops rapidly during therapy. Should use in combination with other drugs to decrease resistance rates.

Decreased affinity of the polymerase.

Metabolized in liver and may induce the cytochromep-450 system.